Гепатит В

Материал из Энциклопедия по ВИЧ и гепатитам
Перейти к: навигация, поиск
Spec.jpg

Информация для специалистов

Здесь представлена информация для специалистов в области здравоохранения, в том числе в сфере лечения и профилактики ВИЧ/СПИД и гепатитов. Если вы не специалист в данных областях, эта информация может оказаться сложной для понимания.

Школа доктора Комаровского: Чем отличаются гепатиты А и В?

Школа доктора Комаровского: Зачем новорожденному прививка от гепатита В?

Среди патогенных для человека микроорганизмов вирус гепатита B (ВГВ)— один из самых распространенных во всем мире.

Наиболее часто заражение гепатитом B происходит половым путем. Вероятность передачи вируса гепатита В через кровь выше, чем вероятность передачи ВИЧ: после укола инфицированной иглой заражение гепатитом B происходит в 30% случаев (для вируса гепатита C этот показатель составляет <2%, а для ВИЧ— примерно 0,3%).

Первичная инфекция вирусом гепатита В завершается формированием хронического гепатита В у 2–5% взрослых, у которых нет иммунодефицита, а у ВИЧ-инфицированных это происходит примерно в 5 раз чаще. Причина, по-видимому, кроется в связанном с ВИЧ-инфекцией иммунодефиците, поскольку оказалось, что ни уровень виремии ВГВ, ни его генотип не оказывают существенного влияния на риск перехода первичной инфекции в хроническую форму.

ВИЧ и вирус гепатита B имеют много общего. Вирус гепатита В — один из нескольких известных вирусов, которые не относятся к ретровирусам, но тем не менее используют обратную транскрипцию в процессе репликации. Поэтому НИОТ подавляют репликацию вируса гепатита В.

Хотя цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) в принципе способны элиминировать вирус из организма, предполагается, что у большинства пациентов вирус гепатита В сохраняется в организме в течение всей жизни.

Таким образом, реактивация инфекции может произойти спустя много лет после заражения, например, на фоне иммунодефицита у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции или после химиотерапии независимо от спектра антител к вирусу гепатита В, обнаруживаемых у пациента.

Диагностика

Интерпретация результатов серологических исследований на гепатит B

Диагностика гепатита B на фоне ВИЧ-инфекции проводится так же, как у пациентов, не инфицированных ВИЧ. У ВИЧ-инфицированных диагностику гепатита B начинают с определения HBsAg и антител к HBsAg и HBcAg. При выявлении HBsAg определяют HBeAg, антитела к HBeAg и ДНК вируса гепатита B.

У ВИЧ-инфицированных часто обнаруживаются антитела к HBcAg при отсутствии HBsAg и антител к HBsAg (так называемые «изолированные антитела к HBcAg») (обнаруживаемые у здоровых доноров в менее чем 2% случаев). Изолированные антитела к HBcAg могут обнаруживаться в следующих ситуациях:

  • в раннюю фазу острого гепатита В,
  • через много лет после выздоровления от острого гепатита В, когда уровень антител к HBsAg снижается до неопределяемого уровня,
  • через много лет хронического течения гепатита В, когда титр HBsAg снижается до уровня ниже порога определения. Клиническая значимость этого состояния не установлена. В большинстве случаев оно представляет собой исчезновение антител к HBsAg без

каких-либо клинических последствий.

В случаях, когда у обследуемого в крови обнаруживают ДНК вируса гепатита B (в том числе в сочетании с антителами к HBcAg), а HBsAg при этом отсутствует, говорят о «скрытом» течении гепатита В. Распространенность такого варианта гепатита В и его влияние на течение ВИЧ-инфекции неизвестны.

Вообще говоря, больным хроническим гепатитом B каждые 6–12 месяцев необходимо проводить скрининговое обследование на печеночноклеточный рак, включающее определение уровня альфа-фетопротеина в крови и ультразвуковое исследование печени. Такой тактики следует придерживаться независимо от того, имеется ли у больного цирроз печени или нет, поскольку в 10–30% случаев печеночноклеточный рак развивается без предшествующего цирроза.

Пациентов с хроническим гепатитом В необходимо также обследовать на наличие гепатита D.

Течение гепатита B на фоне ВИЧ-инфекции

ВИЧ-инфекция неблагоприятно влияет на течение гепатита В. Смертность от печеночных осложнений у ВИЧ-инфицированных с гепатитом В в 15 раз выше, чем у больных с гепатитом В, не инфицированных ВИЧ, при этом смертность ВИЧ-инфицированных от гепатита В с по- явлением АРТ резко возросла.

Кроме того, ВИЧ-инфекция ускоряет прогрессирование гепатита В и повышает риск развития цирроза печени. Однако, несмотря на то, что гепатит B на фоне ВИЧ-инфекции в целом протекает тяжелее, первое время его клиническое течение обычно более благоприятно, несмотря на повышенную репликацию вируса гепатита B. Этот на первый взгляд противоречивый факт объясняется нарушением клеточного иммунитета, что, с одной стороны, способствует повышению репликации возбудителя, а с другой — уменьшает повреждение гепатоцитов иммунными клетками. Поэтому у многих больных с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ отмечается лишь незначительное повышение активности печеночных трансаминаз.

Напротив, концентрация ДНК вируса гепатита B в крови, которая отражает интенсивность репликации возбудителя, у таких пациентов выше, чем у больных с нормальным иммунитетом. Соответственно, несмотря на менее выраженный воспалительный компонент, фиброз и цирроз печени у ВИЧ-инфицированных развиваются чаще.

Существует прямая связь между степенью угнетения иммунитета и интенсивностью репликации вируса гепатита B: у практически излечившихся от гепатита В пациентов (о чем свидетельствуют наличие в крови антител к HBeAg и HBsAg и отсутствие вирусной ДНК) прогрессирование иммунодефицита может привести к реактивации гепатита B.

Примечательно, что описано также несколько случаев реактивации гепатита В на фоне восстановления иммунной системы после начала АРТ.

Наличие гепатита В, по-видимому, существенно не влияет на течение ВИЧ-инфекции. Однако риск связанной с антиретровирусными препаратами гепатотоксичности возрастает примерно втрое. Изменится ли прогноз для больных сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ на фоне применения препаратов, обладающих сочетанной активностью против ВИЧ и гепатита В, еще предстоит выяснить.

Профилактика

Все ВИЧ-инфицированные, у которых отсутствуют серологические маркеры гепатита B, должны быть вакцинированы. Однако вследствие иммунодефицита вакцина может оказаться недостаточно эффективной.

Если при нормальном иммунитете первичный иммунный ответ на вакцину отсутствует у 2,5% вакцинируемых, то среди ВИЧ-инфицированных — примерно у 30%. Вероятность формирования поствакцинального иммунного ответа зависит от количества лимфоцитов CD4 и уровня РНК ВИЧ в плазме крови. Поэтому пациентам с количеством лимфоцитов CD4 меньше 200 мкл–1, которые не принимают антиретровирусные препараты, сначала назначают АРТ и лишь потом проводят вакцинацию против гепатита B. Курс вакцинации проводят в соответствии с рекомендациями компании-изготовителя вакцины. В случае недостаточного иммунного ответа (антитела к HBsAg <10 МЕ/мл через 12 недель после вакцинации) проводят повторный курс вакцинации путем трехкратного или четырехкратного введения двойной дозы вакцины, что может улучшить поствакцинальный ответ.

В течение каждого следующего года после сероконверсии поствакцинальный защитный иммунитет утрачивается с частотой, достигающей 30%. Поэтому каждый год необходимо определять титр антител к HBsAg и, если он ниже 10 МЕ/л, решать вопрос об однократной ревакцинации «бустерной» дозой вакцины.

ВИЧ-инфицированных, у которых не удалось добиться формирования поствакцинального иммунитета, следует ежегодно обследовать на гепатит B.

Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ, у которых нет антител к вирусу гепатита A, подлежат вакцинации против гепатита A (по схеме «0-6» месяцев), поскольку острый гепатит А у таких больных чаще протекает в крайне тяжелой форме или даже в форме фульминантного (молниеносного) гепатита.

ВИЧ-инфицированных, восприимчивых и к гепатиту B, и к гепатиту A, можно иммунизировать двухвалентной вакциной (по схеме «0-1-6» месяцев).

После вакцинации пациентам следует рассказывать о мерах профилактики, необходимых для того, чтобы, с одной стороны, не допустить дальнейшей передачи имеющихся в их организме вирусов, а с другой стороны, не заразиться другими вирусами, например, вирусом гепатита С (защищенный секс, недопустимость пользования общими иглами и так далее). Кроме того, следует рассказать им также о факторах, усугубляющих поражение печени, — алкоголе, курении (не доказано), фитопрепаратах, многие из которых токсичны для печени.

Применять лекарственные средства, обладающие гепатотоксическим действием (например, противотуберкулезные препараты), следует с большой осторожностью.

Новорожденным, чьи матери страдают хроническим гепатитом B, вводят иммуноглобулин против гепатита B и проводят вакцинацию против гепатита В.

Лечение

Лечение хронического гепатита B у ВИЧ-инфицированных представляет собой сложную задачу, поскольку проводится на фоне иммунодефицита. Добиться появления протективных антител к HBsAg и исчезновения из крови HBsAg очень трудно. Более достижимые цели лечения — сероконверсия по HBeAg (исчезновение HBeAg и появление антител к нему), исчезновение из крови вирусной ДНК, нормализация активности трансаминаз и профилактика развития печеночноклеточного рака. Кроме того, лечение гепатита B позволяет уменьшить риск дальнейшего распространения инфекции и, возможно, риск гепатотоксического действия антиретровирусных препаратов. Как уже упоминалось, показатели связанной с гепатитом В смертности на фоне лечения, по-видимому, также снижаются.

Препараты, обладающие активностью против вируса гепатита B

Препараты, которые могут применяться для лечения хронического гепатита В у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ

Для лечения гепатита В могут применяться нуклеозидные аналоги, нуклеотидные аналоги и интерферон. Некоторые НИОТ обладают активностью как против ВИЧ, так и против ВГВ — ламивудин, эмтрицитабин, тенофовир и энтекавир.

Препараты, обладающие активностью только против вируса гепатита В — адефовир и телбивудин. Интерферонотерапия, являющаяся стандартом при лечении моноинфекции гепатита В, не играет существенной роли при лечении пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ.

По антиретровирусной активности препараты можно расположить следующим образом: энтекавир > телбивудин > тенофовир > ламивудин > адефовир > эмтрицитабин.

Энтекавир способен снизить вирусную нагрузку ВГВ на 7 lg (в 10 млн раз), тенофовир — на 6 lg (в 1 млн раз), ламивудин — на 5 lg (в 100 000 раз), а эмтрицитабин — на 3 lg (в 1000 раз). Однако эти различия до сих пор не учтены в рекомендациях по лечению гепатита В, поскольку их клиническое значение пока не установлено.

Большую тревогу вызывает возможность развития у ВГВ резистентности к препаратам, обладающим активностью против ВИЧ.

Логично было бы предположить, что комбинация двух препаратов, обладающих активностью против ВГВ, будет оказывать более мощное противовирусное действие и позволит отсрочить селективный отбор резистентных штаммов. В маленьких когортных исследованиях, в которых пациенты получают комбинациию нуклеотидного и нуклеозидного аналога, до сих пор не было обнаружено ни одного случая формирования резистентности ВГВ. Однако пока нет «формального» доказательства большей эффективности комбинированной терапии.

В свете урока, преподнесенного нам антиретровирусной терапией, представляется целесообразным применение не менее двух препаратов.

Оптимальная продолжительность курса лечения ВГВ не установлена. Поскольку полная элиминация вируса крайне маловероятна, скорее всего, требуется обеспечить длительное подавление репликации вируса, как и при ВИЧ-инфекции. Ну а поскольку пациент с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГС в любом случае нуждается в длительном приеме АРТ, препараты против вируса гепатита В включаются в схему АРТ.

После отмены препаратов, обладающих активностью против ВИЧ, может развиваться клинически активный гепатит. Описаны даже редкие случаи фульминантной печеночной недостаточности. Поэтому к любому прерыванию лечения у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ следует подходить очень осмотрительно, в особенности у пациентов с циррозом печени, поскольку прекращение приема препаратов, активных против вируса гепатита В, может привести к декомпенсации печеночной недостаточности. В случае развития резистентности ВГВ лечение можно безопасно прекратить — в этом случае риск клинического ухудшения гепатита отсутствует.

Интерферон, возможно, является препаратом выбора при лечении определенной категории пациентов, которые не получают АРТ и у которых есть прогностические маркеры, указывающие на высокую вероятность ответа на терапию интерфероном: высокие показатели количества лимфоцитов CD4, HBeAg(+), повышенная активность АЛТ и низкий уровень ДНК ВГВ. Однако применение интерферона ограничивается его побочными эффектами. Интерферон противопоказан пациентам с декомпенсированным циррозом печени. Его следует назначать (с осторожностью) только пациентам с распространенным поражением печени. Наконец, некоторым больных с циррозом и (или) печеночноклеточным раком можно выполнить трансплантацию печени.

Практические рекомендации по лечению

Рекомендации по лечению пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ, у которых нет показаний к проведению АРТ

Ввиду быстрого прогрессирования гепатита и более высокой смертности при сочетанной инфекции ВИЧ и ВГВ, необходимо относиться к каждому пациенту с сочетанной инфекцией как к потенциальному кандидату на лечение гепатита В и тщательно анализировать все подходящие ему методы лечения. Согласно текущим клиническим стандартам по лечению гепатита В (руководство EACS, 5-е издание, 2009 г.) показаниями к лечению гепатита В служат:

  • ДНК ВГВ >2000 МЕ/мл (1 МЕ/мл соответствует приблизительно 5 копиям/мл в зависимости от применяемого метода): существует прямая зависимость между вирусной нагрузкой и риском прогрессирования изменений паренхимы печени до цирроза и печеночноклеточного рака. Поэтому при принятии решения о начале лечения гепатита В уровень вирусной нагрузки ВГВ необходимо учитывать в первую очередь.
  • АЛТ постоянно превышает верхнюю границу нормы в 2 раза (чем выше активность АЛТ перед началом лечения, тем лучше ответ на интерферон и ламивудин). Биопсию печени в большинстве случаев выполнять необязательно.

Можно оценить степень выраженности фиброза неинвазивными методами (например, при помощи аппарата Фиброскан®). Хотя гистологическое исследование биоптата печени может дать дополнительную информацию о выраженности воспалительной реакции и других патологических изменений (например, жировой дистрофии печени), неинвазивные маркеры можно определять чаще. Биопсия печени особенно показана пациентам с неактивным носительством вируса гепатита В (HBsAg(+) при отсутствии других маркеров репликации) и пациентам с высокой виремией, но нормальной активностью трансаминаз.

Для оценки выраженности фиброза печени существует несколько гистологических классификаций. В Европе наиболее часто применяется шкала гистологических изменений METAVIR. По шкале METAVIR выделяется 5 стадий фиброза (F0 = фиброз отсутствует, F1 = портальный фиброз без перегородок (септ), F2 = небольшие перегородки (септы), F3 = выраженные перегородки (септы) без цирроза, F4 = цирроз). Активность гепатита оценивается по интенсивности некротически-воспалительных изменений (A0 = нет активности, A1 = минимальная активность, A2 = умеренная активность, A3 = выраженная активность).

Лечение рекомендуется проводить при гистологических изменениях, соответствующих F2–F4; его можно отложить при гистологических изменениях, соответствующих F0–F1.

Рекомендации по лечению сочетанной инфекции ВИЧ и ВГВ (руководство EACS, 5-е издание, ноябрь 2009 г.)

При проведении лечения гепатита В нельзя подвергать риску эффективное лечение ВИЧ-инфекции. В связи с этим ламивудин (3TC), эмтрицитабин (FTC), тенофовир и энтекавир, обладающие активностью против ВИЧ и ВГВ, должны комбинироваться с другими препаратами, эффективными против ВИЧ, чтобы пациент получал полноценную схему АРТ.

С другой стороны, адефовир и телбивудин не обладают активностью против ВИЧ и не должны рассматриваться как компоненты схемы АРТ.

  • Даже у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 >500 мкл–1 предпочтительнее всего начать АРТ (с применением схемы, включающей TDF+FTC), поскольку наблюдались высокие показатели сероконверсии.
  • Пациентам, отказывающимся от АРТ или не переносящим TDF, можно назначить адефовир или телбивудин для лечения только гепатита В.

В начале терапии гепатита В может наблюдаться преходящее повышение трансаминаз, которое обычно бывает умеренным и непродолжительным. Оно обусловлено восстановлением иммунного ответа и, как следствие, усилением воспалительных процессов. В случае выраженного и (или) длительного повышения активности трансаминаз необходимо исключить другие причины этого симптома (например, повышение репликации ВГВ, резистентность ВГВ, лактацидоз, гепатотоксичность антиретровирусных препаратов, суперинфекцию другими вирусами гепатитов).

В большинстве случаев при применении любого препарата для лечения гепатита В наблюдается начальная нормализация активности АЛТ и существенное снижение концентрации ДНК ВГВ.

Не следует судить о выраженности воспалительной реакции по уровню активности АЛТ, поскольку на него влияет множество других факторов, в том числе гепатотоксическое действие антиретровирусных и других препаратов, потребление алкоголя и восстановление иммунной системы. Таким образом, ценность этого показателя для наблюдения за эффективностью лечения невелика.

Сероконверсия по HBeAg (исчезновение HBeAg и появление антител к нему) наблюдается у 25% больных. Самый желанный результат — исчезновение из крови HBsAg — достигается у 5–10% больных в течение первого года лечения интерфероном-альфа; при лечении нуклеозидными и нуклеотидными аналогами этот показатель еще ниже.

Поскольку острый гепатит B даже у ВИЧ-инфицированных в большинстве случаев заканчивается спонтанным выздоровлением, рекомендуется лишь симптоматическое лечение. Информации по этому вопросу явно недостаточно (в частности, об угрозе развития лекарственной резистентности вируса при рано начатой терапии с потерей возможностей лечения в будущем).

См.также