CCR5

Материал из Энциклопедия по ВИЧ и гепатитам
Перейти к: навигация, поиск
Spec.jpg

Информация для специалистов

Здесь представлена информация для специалистов в области здравоохранения, в том числе в сфере лечения и профилактики ВИЧ/СПИД и гепатитов. Если вы не специалист в данных областях, эта информация может оказаться сложной для понимания.

CCR5 и CXCR4 - хемокиновые рецепторы, корецепторы для проникновения ВИЧ в клетку.

Хемокины (хемотаксические цитокины) и их рецепторы изначально были описаны как факторы, усиливающие миграцию лейкоцитов (хемотаксис) и их провоспалительную активность.

Важной вехой в изучении начальной стадии проникновения ВИЧ-1 в клетку стало открытие, сделанное в 1995 г. Cocchi и его коллегами: в совместных культурах лимфоциты CD8, полученные от ВИЧ-инфицированных, способны подавлять размножение ВИЧ в аутологичных и аллогенных лимфоцитах CD4, причем этот эффект не связан с цитотоксической активностью.

В супернатантах культур лимфоцитов CD8, выделенных от ВИЧ-инфицированных, Cocchi обнаружил хемокины MIP-1a, MIP-1b и RANTES, являющиеся естественными лигандами хемокинового рецептора CCR5.

Спустя несколько месяцев после публикации результатов, полученных исследовательской группой под руководством Cocchi, несколько групп исследователей смогли доказать, что CCR5 служит необходимым корецептором для моноцитотропных[1] (M-тропных) штаммов ВИЧ-1.

Несколькими неделями ранее было опубликовано сообщение о том, что корецептором для T-лимфоцитотропных[2] (T-тропных) штаммов ВИЧ служит хемокиновый рецептор CXCR4 (фузин).

С помощью трансфекций клеточных линий были выявлены и другие хемокиновые рецепторы, которые наряду с CCR5 и CXCR4 служат корецепторами для некоторых штаммов ВИЧ — CCR3, CCR2, CCR8, CCR9, STRL33 («Bonzo»), Gpr 15 («Bob»), Gpr 1, APJ и ChemR23.

ВИЧ-1, возможно, также способен связываться с некоторыми интегринами, например, a4b7, нарушая функции клеток и процессы миграции.

По некоторым данным, APJ служит корецептором ВИЧ для проникновения в клетки ЦНС. Несмотря на широкий спектр молекул, которые потенциально могут стать корецепторами для ВИЧ-1, основную роль in vivo, по-видимому, играют CCR5 и CXCR4.

Рецептор CXCR4 экспрессируется преимущественно на «наивных» T-лимфоцитах, а рецептор CCR5 — на активированных T-лимфоцитах, клетках памяти и эффекторных Т-лимфоцитах.

На ранних стадиях ВИЧ-1-инфекции преобладают M-тропные штаммы ВИЧ. Примечательно, что M-тропные штаммы ВИЧ передаются чаще независимо от того, какие штаммы — T-тропные или M-тропные — преобладают у источника инфекции. Пока неясно, обусловлено это избирательным транспортом M-тропных штаммов дендритными клетками подслизистого слоя или благоприятным содержанием хемокинов и цитокинов в окружающей среде для размножения M-тропных вирусов.

Привлекает внимание гипотеза о том, что благодаря размножению в макрофагах M-тропным вирусам легче ускользнуть от иммунной системы, чем T-тропным, что дает им преимущество в выживании.

В связи с этим блокада рецепторов CCR5 представляется перспективным направлением в лечении ВИЧ-инфекции. Уже созданы низкомолекулярные блокаторы рецепторов CCR5 (маравирок). Однако результаты исследований in vitro, а также эксперимен- тов на мышах линии SCID (severe combined immunodeficiency (тяжелый комбинированный иммунодефицит)) показали, что подавление штаммов ВИЧ, использующих корецепторы CCR5, может приводить к изменению их тропности в сторону корецепторов CXCR4.

Низкомолекулярные блокаторы, в том числе T-22, ALX40-4C и AMD3100, способны блокировать рецепторы CXCR4 и в настоящее время проходят доклинические и клинические испытания (см. главу 6 «АРТ в 2011 году»).

Эффективность других блокаторов CCR5 в лекарственных формах для нанесения на слизистые оболочки изучалась на обезьянах в качестве лабораторной модели, и, возможно, в будущем такие препараты войдут в арсенал средств для профилактики заражения ВИЧ.

Хотя применение блокаторов хемокиновых рецепторов кажется перспективным направлением в лечении ВИЧ-инфекции, многие вопросы еще остаются открытыми. Эксперименты на мышах с инактивированными генами CXCR4 или SDF-1 выявили тяжелые нарушения кроветворения и развития мозжечка. Пока неясно, может ли блокада рецепторов CXCR4 привести к нарушениям со стороны каких-либо органов или систем у детей или взрослых.

Примечания и сноски

  1. Моноцитотропные (M-тропные) штаммы ВИЧ-1 — это штаммы, которые хорошо размножаются в культурах макрофагов, не способные заражать T-клеточные линии (т. е. «бессмертные» или перевиваемые культуры T-лимфоцитов), однако легко инфицирующие T-лимфоциты, непосредственно выделенные из образцов периферической крови.
  2. T-тропные штаммы, наоборот, хорошо культивируются в T-клеточных линиях и плохо — в макрофагах, но также легко инфицируют T-лимфоциты, непосредственно выделенные из образцов периферической крови. Таким образом, как M-тропные, так и T-тропные штаммы ВИЧ-1 легко заражают выделенные из периферической крови (не «бессмертные») T-лимфоциты человека in vitro.